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        銅綠假單胞菌——重要的院內感染條件致病菌

        2020/8/19 17:26:47

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        感染性疾病是由多種病原微生物引起的危害人類健康的重要疾病。對于醫院內感染,凡屬感染絕大多數屬于機會感染(Opportunistic infection),而機會感染的病原體又稱為機會致病菌(也稱為條件致病菌)。


        近年來,隨著院內感染尤其是肺部感染的發病率不斷增加,且多數醫院院內獲得性細菌耐藥率居高不下,使得規范機會致病菌院內感染的診斷和治療具有特別重要的意義。


        本篇將針對重要的院內感染條件致病菌——銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)的生物學特性、標本類型、臨床表現、感染該菌引發的疾病案例及其治療方案進行逐一介紹。


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        生物學特性

        銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa),又稱為綠膿桿菌,隸屬于假單胞菌屬,在自然界中分布廣泛,是土壤中存在的最常見的細菌之一,各種水、空氣、正常人的皮膚、呼吸道和腸道等部位也都有本菌的存在。它是一種常見的院內感染條件致病菌,屬于革蘭氏陰性桿菌,非發酵、專性需氧,菌體細長且長短不一,有時呈球桿狀或線狀,成對或短鏈狀排列,有單鞭毛,無芽孢,無莢膜,運動活潑,可產生綠膿素、紅膿素、青膿素和熒光素,4℃不生長。含有O抗原(菌體抗原)以及H抗原(鞭毛抗原)。該菌極易形成生物膜,多重耐藥,不同的株型帶有不同的耐藥基因并具有不同的致病性、傳染性和流行性。




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        標本類型

        銅綠假單胞菌可從各種臨床標本(包括血液、尿液、痰標本、肺泡灌洗液、膿汁、穿刺液、腦脊液等)和來自醫院環境中的醫療器械以及水、空氣、物體表面分離出來。

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        臨床表現

        銅綠假單胞菌在正常情況下一般不致病,但當機體抵抗力低下(如患代謝性疾病、血液病和惡性腫瘤的患者以及術后或某些治療后的患者)時可引起疾病,甚至會引發病人死亡,是醫院內感染的主要病原菌之一


        已有研究報道表明該菌可導致很多疾病,包括敗血癥、菌血癥、血流感染、腦膜炎、心內膜炎、心肌炎、肺炎、蜂窩組織炎、傷口感染、腹膜炎、腸炎、角膜炎、眼內炎、尿路感染、前庭大腺炎、膀胱炎、盆腔炎、包皮龜頭炎、膽囊炎、關節炎、多節段脊椎炎、骨髓炎、壞死性筋膜炎、感染性休克、化膿性甲狀腺炎、鼻竇炎、膿胸、膿皮病、中耳炎、子宮內感染、絨毛膜羊膜炎、乳房膿腫、肝膿腫等疾病。


        其中,菌血癥和敗血癥通常是由于該菌感染病灶部位后,通過血行播散而引起的疾病。


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        Case 1:噬菌體治療銅綠假單胞菌引起的呼吸機相關性肺炎和膿胸

        患者:女性,77歲,接受右后外側小切口開胸手術,以切除右下葉腺癌組織。有60年吸煙史。


        鏡下切除腫瘤,并留下帶水下密封的肋間導管(ICC)。術后第二天,患者白細胞計數(WBC,18.1×109/L)和C反應蛋白(CRP,263 mg/L)升高,并發展為嚴重的胸膜炎性胸痛。第3天,呼吸窘迫和嗜睡現象增加(格拉斯哥昏迷評分為9),并且通過口胃管吸出了1.5 L以上的胃內容物。胸部X光片(CXR)顯示在右下葉塌陷/合并,患者開始接受靜脈注射(IV)莫西沙星和甲硝唑以治療可能引起的吸入性肺炎。觀察到降鈣素原(PCT)為25.7 μg/mL,并伴有急性腎臟損傷(最低谷蛋白GFR為32 mL/min/1.73m2)。在第6天,CXR證實右肺持續固結,但沒有氣胸,肋間導管被移除。插管當天(第3天)采集的痰培養顯示銅綠假單胞菌中等程度純生長,且對哌拉西林他唑巴坦、環丙沙星和美羅培南敏感。第6天患者發燒升至38℃,抗生素治療方案改為美羅培南靜脈注射1g tds。痰液和支氣管肺泡灌洗液持續培養出P. aeruginosa,患者發燒不斷并出現明顯實質空化。WBC值依舊升高,并且ICC部位存在持續性支氣管胸膜皮膚瘺,這導致患者進一步缺氧、氣胸惡化,因此在第11天重新插入胸腔引流管。


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        靜脈輸入美羅培南一周后,沒有臨床證據顯示其他感染灶。第13天進行的胸部計算機斷層掃描(CT)顯示雙肺斑片狀固結(右>左),多發性氣蝕,右胸壁廣泛皮下氣腫,假定支氣管胸膜瘺持續漏氣。患者被評定為不適合進一步手術。盡管進行了抗生素治療,但在第16天,患者仍然持續發燒,病情嚴重。銅綠假單胞菌被不斷檢出,并對美羅培南、亞胺培南和哌拉西林他唑巴坦出現抗性。停用美羅培南,開始靜脈注射環丙沙星和慶大霉素。在此過程中,患者肺部疾病的負擔重于胸膜受累,并且在治療中出現順序性抗生素耐藥性。


        在獲得患者及其家屬知情同意情況下,從第23天開始使用噬菌體AB-PA01產品進行輔助治療。分別采用靜脈注射(每100 mL生理鹽水中加入1 mL AB-PA01)和噬菌體霧化(4 mL AB-PA01,未稀釋)的治療方式,每天2次。接下來的三天內,患者的氧合作用得到改善,并且停止了鎮靜作用。在第27天(噬菌體治療的第4天),從患者胸膜液(在噬菌體治療之前收集)中分離出的銅綠假單胞菌表現出氟喹諾酮耐藥性。從第28天開始停用環丙沙星,采用第五代頭孢菌素/他唑巴坦治療。


        噬菌體治療在7天后停止,患者從ICU轉到到高依賴性病房,并接受6周的1.5 g tds IV劑量的頭孢洛扎/他唑巴坦靜脈注射。約11周后,患者出院轉至老年護理機構,沒有出現感染跡象。患者最后一次出現銅綠假單胞菌培養陽性是在噬菌體治療的第4天(開始使用頭孢洛扎/他唑巴坦的前一天),痰中僅有少量細菌生長,在完成AB-PA01治療后的6個月內保持陰性。


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        Case 2:銅綠假單胞菌感染引發的耳源性腦膜炎


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        患者:男性,27歲,有慢性中耳炎病史,在一次車禍后被轉移到佩斯卡拉總醫院的急診室。入院時患者清醒,呼吸窘迫,發紺,血流動力學不穩定。超音波顯示右側氣胸,并置入胸腔引流管。血流動力學和呼吸系統穩定后,CT掃描顯示由于肋骨骨折、多發肺挫傷、骶翼和右脛骨平臺骨折導致雙側氣胸。然而,沒有發現創傷性腦損傷。


        進入ICU時,由于呼吸窘迫,患者需要插管和機械通氣,開始使用右美托咪定和瑞芬太尼鎮靜(RASS-2)。使用丁胺卡那霉素和頭孢唑林進行全身性抗菌治療,直到用鋼板固定好脛骨。入院四天后,患者出現膿毒癥,無休克。收集血液和雙側支氣管肺泡灌洗液樣本進行微生物學鑒定。經驗性抗菌藥物被改為哌拉西林他唑巴坦和利奈唑胺。血液培養鑒定結果顯示假單胞菌屬和葡萄球菌屬陽性。3天后,培養結果進一步提示多重耐藥性銅綠假單胞菌(XDR-PA)陽性且僅對粘菌素具有殘留敏感性。而患者狀況沒有變化,故此時開始大劑量使用美羅培南和大腸桿菌素。在從支氣管肺泡灌洗液中發現另外的XDR-PA分離物證據后,又加入了霧狀粘菌素。


        三天后,患者主訴劇烈頭痛和頸部僵硬。進行腰椎穿刺,腦脊液(CSF)混濁,中性粒細胞>500/microL,葡萄糖19mg/dL,蛋白質279mg/dL。對CSF進行培養,顯示革蘭氏染色陰性菌。在此基礎上,患者在接受美羅培南和大腸桿菌素治療XDR-PA菌血癥時,腦膜炎發作。因此,立即開始實施大劑量C-T(3g/q8h),大劑量磷霉素(4g/q6h)和利福平600mg/q12h的挽救方案,并加入地塞米松(8mg/q8h)。頭顱高分辨率CT掃描顯示右中耳和乳突化膿性感染,無骨折。在接下來的48小時內,腦膜綜合征得以解決,先對病人進行挽救生命的外科手術,然后再進行耳部乳突切除術,之后患者被拔管并轉移到傳染病科。CSF XDR-PA分離物的最終微生物學特征顯示以下最低抑菌濃度(MIC):粘菌素<0.5mg/L;頭孢洛扎/他唑巴坦3mg/L。使用EUCAST斷點確定銅綠假單胞菌的敏感性/抗性。通過PCR研究分離物中的碳青霉烯酶基因,并通過分光光度測定法研究碳青霉烯的酶活。磷霉素的MIC無法被測定。重復的腦脊液采樣記錄了具有標準化參數的無菌腦脊液;7天后停用磷霉素,14天后停用頭孢洛扎/他唑巴坦。對照頭部骨CT掃描證實耳乳突炎完全解決。患者出院時無臨床相關的神經后遺癥。


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        銳明微™快速檢測臨床樣本中的銅綠假單胞菌

        銅綠假單胞菌的鑒定方法很多,包括直接鏡檢、分離培養、質譜法、PCR法以及mNGS。相較于前幾種方法,基于mNGS的銳明微™能夠快速鑒定出包括銅綠假單胞菌在內的上萬種病原微生物的單一感染或混合感染,最快24小時出具檢測結果。適用于疑似新發病原體感染、特殊病原體感染、長期發熱且病因不明感染、病情危急需盡快明確病原體、傳統微生物檢測技術反復陰性且治療效果不佳、反復住院且含有基礎疾病的需盡快明確病原體的重癥感染患者進行檢測。



        參考文獻:

        [1] PMID: 30263888. Frattari A, Savini V, Polilli E, Cibelli D, Talamazzi S, Bosco D, Consorte A, Fazii P, Parruti G. Ceftolozane-tazobactam and Fosfomycin for rescue treatment of otogenous meningitis caused by XDR Pseudomonas aeruginosa: Case report and review of the literature. IDCases. 2018 Aug 31;14:e00451. doi: 10.1016/j.idcr.2018.e00451. eCollection 2018.

        [2] PMID: 31437402. Maddocks S, Petrovic Fabijan A, Ho J, Lin RC, Ben Zakour NL, Dugan C, Kliman I, Branston S, Morales S, Iredell JR. Bacteriophage Therapy of Ventilator-associated Pneumonia and Empyema caused by Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Aug 22. doi: 10.1164/rccm.201904-0839LE.




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